近日，我校群体微生物研究中心张炼辉/徐泽凌团队以铜绿假单胞菌为研究对象，在国际知名期刊Nucleic Acids Research上发表了题为“An antibiotic-responsive regulator orchestrates chronic-to-acute virulence switch in Pseudomonas aeruginosa”的研究论文，报道了氨基糖苷类抗生素通过响应调节蛋白AmgR对该菌急慢性感染相关毒力因子表达转换的调控机制。
随着抗生素的不断使用，耐药病原细菌在全球范围内不断出现，细菌的耐药问题变得越来越严峻。除了诱导耐药性，研究发现抗生素的使用还有可能增强病原细菌对宿主的感染能力，严重威胁人类的生命健康。目前国内外已经对细菌耐药机制开展了大量研究，但我们对抗生素如何影响细菌致病力的认知还相当有限。
铜绿假单胞菌是一种环境中普遍存在的条件致病菌，具有极强的耐药性，能通过表达产生不同毒力因子对人体造成严重的急性和慢性感染。
研究团队首先通过抗生素筛选发现低浓度四环素以及氨基糖苷类抗生素的胁迫条件会明显增强铜绿假单胞菌对大蜡螟幼虫的急性感染能力。聚焦氨基糖苷类抗生素，发现并阐明了AmgR蛋白通过响应氨基糖苷类抗生素诱导急性感染相关毒力因子包括蛋白酶和绿脓菌素表达的直接调控作用。同时，通过转录组测序分析，发现AmgR在诱导急性感染相关毒力因子表达的同时发挥着抑制典型慢性感染相关毒力因子VI型分泌系统（H1-T6SS）基因表达的功能。进一步通过分子生物学、生物化学等实验阐明了AmgR能够被氨基糖苷类抗生素激活后通过抑制群体感应调节蛋白PqsR的转录表达间接导致H1-T6SS基因表达水平的下降，致使铜绿假单胞菌的菌间竞争能力减弱。
该研究阐明了铜绿假单胞菌AmgR对氨基糖苷类抗生素的响应及其对急性与慢性感染相关毒力因子表达转换的调控机制。在慢性感染过程中，铜绿假单胞菌往往通过表达H1-T6SS与周边细菌竞争有限的空间和资源。一旦暴露于氨基糖苷类抗生素环境中，AmgR首先诱导铜绿假单胞菌产生对氨基糖苷类抗生素的耐药性，使其能够顺利存活。而随着抗生素对周边细菌的消杀，菌间竞争将不再存在，铜绿假单胞菌则通过AmgR下调H1-T6SS的表达，帮助其保存能量。与此同时，铜绿假单胞菌通过AmgR诱导急性感染相关毒力因子的表达，增强其对宿主的感染定殖能力来应对抗生素胁迫环境。综上，该研究揭示了一个复杂的致病调控网络，使得铜绿假单胞菌在抗生素胁迫条件下能够通过AmgR实现从慢性感染相关毒力因子到急性感染相关毒力因子的表达转换，增加了我们对病原细菌环境适应的新认知。
群体微生物研究中心博士研究生王新博为论文第一作者，张炼辉教授和徐泽凌副研究员为该论文的通讯作者，周筱帆教授、廖立胜副研究员与香港大学曹慧荦博士参与了该研究。该研究得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金以及广东省珠江人才计划的资助。
相关论文链接：https://doi.org/10.1093/nar/gkaf471
文图/群体微生物研究中心
